雙重免疫與單一免疫該如何選擇？
近年來，免疫治療徹底改變了晚期非小細胞肺癌的治療格局。其中，PD-1/PD-L1抑制劑如帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）、納武利尤單抗（俗稱“O藥”）等[1]，已成為許多患者的一線選擇。然而，除了這些“單免疫”治療，還有一種“雙重免疫”策略，即同時使用PD-1/PD-L1抑制劑和另一種免疫藥物—CTLA-4抑制劑[2]。
那么，面對這兩種選擇，患者和醫(yī)生應該如何決策？是“強強聯(lián)合”更好，還是“單刀直入”更佳？2025年發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學》的一項大型研究為我們提供了重要的答案。
免疫治療的“單打”與“雙打”
我們可以把免疫系統(tǒng)想象成身體的“警察”，而癌細胞則是“偽裝高手”，通過表達PD-L1等分子，欺騙免疫細胞，逃避追殺。
單一免疫治療：使用PD-1/PD-L1抑制劑，相當于解除癌細胞對免疫細胞的“催眠”，讓“警察”重新識別并攻擊“壞人”。
雙重免疫治療：在此基礎(chǔ)上，再加入CTLA-4抑制劑。CTLA-4抑制劑的作用更像是在免疫細胞的“練兵場”上踩下油門，加速并活化更多的免疫T細胞，尤其是CD4+ T細胞，讓“警察”不僅被喚醒，而且“兵力大增、火力全開”。
理論上，“雙打”應該比“單打”更強。但現(xiàn)實中，雙重免疫治療也會帶來更顯著的副作用，且并非對所有患者都更有效。因此，核心問題在于：誰更適合“雙打”？
重磅研究：整體效果相當，但兩類人群顯著獲益
這項納入近3000名患者的大型分析發(fā)現(xiàn)，從全體患者來看，雙重免疫治療和單一免疫治療的中位總生存期沒有顯著差別（約16個月左右）[3]。也就是說，盲目地為所有患者選擇“雙打”并不能帶來額外收益。
然而，研究在兩類特定人群中發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵差異：
1. PD-L1表達<1%的“冷腫瘤”患者
PD-L1表達水平是預測免疫治療效果的重要指標。表達低于1%的腫瘤常被稱為“免疫冷腫瘤”，意味著腫瘤微環(huán)境中免疫細胞浸潤很少，對單一免疫治療反應通常不佳。
研究發(fā)現(xiàn)：對于這類患者，雙重免疫治療將中位生存期從14.5個月延長至15.5個月。
更關(guān)鍵的是：5年生存率幾乎翻倍：雙重免疫組為16.6%，而單一免疫組僅為9.3%。
結(jié)論：對于PD-L1低表達的患者，雙重免疫治療能顯著提高長期生存的機會，是更優(yōu)的選擇。
2.攜帶STK11基因突變的患者
STK11（又稱LKB1）是一種抑癌基因[4]，其突變在肺癌中較為常見，且通常與較差的預后和對免疫治療的耐藥相關(guān)。
研究顯示，對于STK11突變患者，雙重免疫治療將中位生存期從7.8個月大幅提升至13.9個月，死亡風險降低了33%。
其原理可能是CTLA-4抑制劑能夠改變腫瘤內(nèi)部的免疫環(huán)境，激活特定的免疫細胞，從而克服由STK11突變導致的免疫抵抗。
結(jié)論：STK11突變是選擇雙重免疫治療的一個強有力的“信號”。
哪些情況“單打”就夠了？
研究同樣指出，對于PD-L1表達≥1% 的患者，尤其是表達水平很高的患者，以及STK11基因未突變的患者，單一免疫治療（有時聯(lián)合化療）的療效與雙重免疫相當[5]，且毒性更小，因此仍然是標準且理想的選擇。
此外，腫瘤的病理類型（鱗癌或非鱗癌）和KRAS基因是否突變，在本研究中并未顯示出對選擇雙重或單一免疫治療有指導意義。
給患者的啟示：邁向“精準免疫”治療時代
這項研究傳遞的核心信息是：肺癌的免疫治療已經(jīng)進入了 “生物標志物指導的精準時代”。
不再是“一刀切”：不能簡單地認為雙重免疫一定優(yōu)于單一免疫。
選擇依賴于精準檢測：治療前，通過腫瘤組織樣本進行PD-L1表達檢測和基因檢測（如STK11） 至關(guān)重要。這些結(jié)果是決定治療方案的關(guān)鍵依據(jù)。
平衡療效與副作用：雙重免疫的副作用通常更大，只有在明確可能獲益的人群中使用，才真正值得去承擔更高的風險。
總結(jié)
回到最初的問題：肺癌是選擇雙重免疫還是單一免疫？答案是：因人而異，因“標”而異。
對于PD-L1低表達或攜帶STK11突變的晚期非小細胞肺癌患者，雙重免疫治療提供了顯著改善長期生存的新希望。而對于其他患者，單一免疫治療仍然是高效且安全的標準選擇。
未來，隨著更多生物標志物的發(fā)現(xiàn)，我們必將能為每一位肺癌患者繪制出更清晰的“免疫治療導航圖”，實現(xiàn)真正的個體化精準治療。
參考文獻
[1] Cheng W, Kang K, Zhao A and Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol 2024; 17: 54.
[2] Hua X, Xu Q, Wu R, et al. ALKBH5 promotes non-small cell lung cancer progression and susceptibility to anti-PD-L1 therapy by modulating interactions between tumor and macrophages. J Exp Clin Cancer Res 2024; 43: 164.
[3] Kobayashi T and Hakozaki T. Dual PD-1/PD-L1 and CTLA-4 inhibition strategies: tailoring immunotherapy for metastatic non-small cell lung cancer. Chin Clin Oncol 2024; 13: 58.
[4] Luan T, Hao J, Xie X,et al. Real-world single-center data analysis of dual immunotherapy in advanced NSCLC: Efficacy, survival, and adverse events. Hum Vaccin Immunother 2025; 21: 2542068.
[5] Skoulidis F, Araujo HA, Do MT, et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature 2024; 635: 462-471.
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